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ヒアルロン酸注入剤カイセンス®とジュビダームビスタ®の隆起能力比較

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ヒアルロン酸注入剤の性能(パフォーマンス)を考えるとき、レオロジー(流動学)の概念を理解することがとても大切です。

レオロジーとは物理学の一分野で、力を加えた状態、圧迫した状態での物質の性質を分析し研究することを目的としています。つまり、応力下、変形下での物質の挙動を研究しようとするものです。

臨床応用では、医師として正しい適応に対して適切な製品を選択するのに役立つので、ヒアルロン酸注入剤のレオロジー特性を理解することはとても重要となります。

レオロジー特性には4つの主要なパラメータ、「粘度η」「垂直抗力FN」「弾性G'(せん断応力)」「弾性E'(動的圧縮)」があります。

ヒアルロン酸注入剤のレオロジー特性のなかでも重要なパラメータとして、よく弾性G'(せん断応力)が話題になることがあります。

せん断応力とは、物の内部に生じる、物をずらすような力のことです。例えば笑顔をつくったときにはせん断応力が組織に作用します。重なる皮膚組織の一方がもう片方の上をすべるように動くこと、これをせん断応力といいます。

弾性G'(せん断応力)は、基本的にヒアルロン酸注入剤の硬度を表します。弾性G'(せん断応力)が高いほど、ゲルが変形しにくいということです。

カイセンスの開発者のひとりである薬学・機械工学博士バステ・アジャブ氏によると、カイセンスは弾性G'(せん断応力)が高すぎるものにはしたくなかったといいます。高すぎると患者がフィラーを触知できるからです。

カイセンスは硬さを表す弾性G'(せん断応力)の適切なバランスを見つけながら、もう一つ非常に重要なパラメータである垂直抗力FNの値を高めたとされています。

垂直抗力FNとはゲルが圧迫に反発する力です。臨床の場では、ゲルが皮膚組織を隆起させる力を意味します。隆起力(組織を持ち上げる能力)が高いことはカイセンスシリーズの最も重要な特質です。

カイセンスシリーズのうち、特に「ボリューム(Volume)」と「エクストリーム(Extreme)」は組織を隆起させる力が極めて高く、ボリュームアップ効果・持続性に優れているとされています。

ここでは、アジアを代表する高名な医師でフィラーのレオロジーの臨床応用において主要なオピニオンリーダーであるティンソン・リム医師が、カイセンス®エクストリームとジュビダームビスタ®ボリューマXCの隆起力を比較した研究結果をまとめた論文をご紹介します。

引用元:Projection capacity assessment of hyaluronic acid fillers(ヒアルロン酸フィラーの隆起能力評価)

ヒアルロン酸フィラーの隆起能力評価

Jérémie Bon Betemps1, Francesco Marchetti2, Tingsong Lim3, Basste Hadjab1, Patrick Micheels4, Denis Salomon5, Samuel Gavard Molliard1

1.Research and Development Department, Kylane Laboratoires S.A., Plan-les-Ouates 1228, Switzerland.
2.Surgeon Roma Plastic Surgery Center Private Practice, Roma 00199, Italy.
3.Clique Clinic Private Practice, Petaling Jaya 46300, Malaysia.
4.Dr. Patrick Micheels Private Practice, Genève 1206, Switzerland.
5.Clinique Internationale de Dermatologie Genève S.A. Private Practice, Genève 1201, Switzerland.

Correspondence to: Dr. Samuel Gavard Molliard, Research and Development Department, Kylane Laboratoires S.A., Plan-les- Ouates 1228, Switzerland. E-mail: samuel.gavard@yahoo.fr

How to cite this article: Bon Betemps J, Marchetti F, Lim T, Hadjab B, Micheels P, Salomon D, Gavard Molliard S. Projection capacity assessment of hyaluronic acid fillers. Plast Aesthet Res 2018;5:19. http://dx.doi.org/10.20517/2347-9264.2018.24

Received: 17 Apr 2018 First Decision: 18 May 2018 Revised: 11 Jun 2018 Accepted: 11 Jun 2018 Published: 28 Jun 2018

Science Editor: Raúl González-García Copy Editor: Jun-Yao Li Production Editor: Cai-Hong Wang

概要

目的:ヒアルロン酸(HA)は、顔面軟部組織の矯正に使用されるバイオマテリアルのゴールドスタンダードと考えられている。ここ8年間、医師らが強く求めているのは、頬、頬骨、あご先、目尻および下あごの輪郭のボリュームが低下した顔を回復させる、隆起能力の高いHA製品である。したがって隆起能力は、HA注入剤、とりわけ顔のボリューム回復に特化した製品に必須の特性である。

方法:この文献では、HA注入剤の隆起能力を評価する新たな皮膚モデル検定法を提示、適用および検討する。

結果:この皮膚モデル検定法によって、HA注入剤の隆起能力を効率的に評価することができる。新たなOXIFREE技術の恩恵を受けた製品とJuvéderm Volumaのベネフィットを比較評価したところ、OXIFREE製品の方がJuvéderm Volumaよりも隆起能力の高いことが明らかになった。

結論:この検定法は、顔のボリューム形成を目指した美容アウトカムを最適化するため、組織に厚みをもたせる効果の高い製品を医師が選択する際のガイドとなる、重要なツールであることが実証された。

キーワード:ヒアルロン酸注入剤、隆起能力、皮膚モデル検定法、顔のボリューム

序章

ヒアルロン酸(HA)注入剤は、しわやくぼんだ皮膚への注入、顔のボリューム形成といった、顔面老化の徴候を治療する美容医学のゴールドスタンダードとされている[1]。米国美容形成外科学会(American Society for Aesthetic Plastic Surgery:ASAPS)によれば、2016年は米国だけで249万例のHA注入療法が実施され、前年と比較して16.1%の高い伸びを示した[2]。

最初のHAボリューム剤であり、現在もこの領域で世界市場をリードするJuvéderm Voluma(アラガン、フランス)は、2010年に市場投入された。

それ以来、皮膚組織に厚みをもたせる効果の高いHA注入剤に対する医師らの関心は、ますます高まっている[3]。

Juvéderm Volumaは、特許技術VYCROSS(バイクロス)で製造されている[4]。この技術は、架橋の過程で高分子量と低分子量のHAを組み合わせて使用することで、化学反応の作用を増強している。

近年、革新的なHA注入剤の生産に向けた、これまでにない独占的製造技術が見出された。OXIFREE技術(Kylane Laboratoires、ジュネーブ、スイス)がそれであり、架橋段階などの生産工程で有害な酸素を抜去することを特徴としている。

これにより、分子量が大きいというHA鎖の固有特性が相当に保持される。この新技術で、隆起効果が高く、そのため顔面皮膚組織のボリュームに高い回復力を示すことが可能な、先進的な流動学的特性を持ったHA注入剤がつくられた。

Juvéderm Volumaや、OXIFREE技術の恩恵を受けたHA注入剤などのボリューム剤は、皮下組織および骨膜上の帯域に注入するデザインになっている。こうした製品には、頬、頬骨、あご先、目尻および下あごの輪郭など、ボリューム形成を要する顔の各領域を効率的に治療する、高い隆起能力が求められる。

流動学的特性は組織におけるHAゲルの力学的挙動に非常に重要な意味を持つため、デザインの際には無論、こうした機能も考慮されている[5-7]。

このテーマに関しては、ここ数年多くの論文が発表されており、その一部は、HA注入剤の組織隆起に関する垂直抗力FNの重要な役割を強調している[8-11]。この文献では、HA注入剤の隆起能力を評価するための新たな皮膚モデル検定法を提案する。

この検定法を、ボリューム剤の領域で市場をリードするJuvéderm Volumaと、OXIFREE技術の恩恵を受ける新たなHA注入剤に適用して、これらの製品の隆起効果を比較する。その後、皮膚モデル検定法で得られた結果を、これら2製品の主要な流動学的特徴に特に着目して検討する。

方法

美容医学における顔面注入を目的とした2つのHA注入剤は、DHR-1レオメータ(粘弾性測定装置)(TA Instruments、ニューカッスル、米国)を用いて流動試験、振動せん断応力試験および圧迫試験に供した。

表1に示した2つのHA注入剤のうち、1つは新たなOXIFREE技術で製造されたもの、もう1つはVYCROSS技術によるJuvéderm Voluma(アラガン、フランス)である。

表1:Juvéderm VolumaとOXIFREEテクノロジーの恩恵を受けているHAボリューマイザーの説明

製品名 メーカー 製造技術 HA濃度(mg/mL) 臨床的適応 コメント
Gel D Kylane Laboratoires(Geneva,Switzerland) OXIFREE 24 脂肪組織または上皮内ゾーンへの注入、顔のボリューム感の回復 顔のボリュームを回復させるHAフィラーの中で最も高い隆起能力を持つ製品
Juvéderm Voluma Allergan(Pringy,France) VYCROSS 20 脂肪組織または上皮内ゾーンへの注入、顔のボリューム感の回復 /

この2つのHA注入剤は、流動学的特性の観点から、また新たな皮膚モデル検定も用いて検討した。

流動学的(レオロジー)特性

流動試験

流動試験では、ゲルの粘度ηが測定できる。実施環境は温度25℃、せん断率0.001~1000 s-1、40mmで2度(2degree)の円錐/平板アルミニウム幾何形態、レオメータの円錐と平板の間隙を50-µmとした。粘度ηの値は、せん断率1 s-1で評価する。

振動せん断応力試験

振動せん断応力試験では、弾性率G’(Gプライム)が測定できる。実施環境は温度25℃、ひずみ1.0%のせん断応力振動モード、線形粘弾性領域内、40mmで2度の円錐/平板アルミニウム幾何形態、レオメータの円錐と平板の間隙を50-µmとした。

測定は、0.1~5 Hzの範囲の振動数で実施した。弾性率G’の値は、生理学的振動周波数である1 Hzで測定した。

静的モードにおける圧迫試験

静的モードにおける圧迫試験では、垂直抗力FNが測定できる。実施環境は温度25℃、垂直抗力モード、40mmで2度の円錐/平板アルミニウム幾何形態とし、ゲル1.0 gを円錐と平板の間に配置した後、ゲルに接触させてセットした円錐を底板方向に下げてゲルを圧迫した。垂直抗力(FN)は、円錐と平板の間隙1.11mm(inverse gap=0.9mm-1)で測定した。

動的モードにおける圧迫試験

動的モードにおける圧迫試験では、弾性率E’(Eプライム)が測定できる。実施環境は温度25℃、ひずみ1.0%の圧迫振動モード、線形粘弾性領域内、40mmの平板/平板アルミニウム幾何形態、平行なレオメータ平板の間隙を0.5-µmとした。測定は、0.1~5Hzの範囲の振動数で実施した。弾性率E’の値は、生理学的振動周波数である1Hzで測定した。

データ解析

測定はすべて、3回ずつ実施した。データは平均±標準偏差として表した。10%未満の変動係数を良好とみなした。結果は、有意水準をα =0.05に固定してスチューデントt検定で統計学的に評価した。

皮膚モデル検定

皮膚モデル検定法の説明

隆起能力の評価に用いた皮膚モデル「Injection trainer」(Limbs & Things、ブリストル、英国)は、表皮、真皮、脂肪および筋肉の各組織から成る多層構造である。この人工的皮膚モデルは、皮内、皮下および筋肉内の組織への注入法を実習する訓練に使用されることもある。皮膚の層をはぎ取ることもできる。

2つのHA注入剤、Juvéderm VolumaおよびOXIFREE製品(ゲルD)の隆起能力の評価には、以下のプロトコルを適用し、次のような人工皮膚モデルを使用する。

-皮膚の上層をはぎ取った後、各HAゲルを正確に0.80 gずつ、皮膚の中間層の表面にピペットで付ける。
-皮膚の上層を、2つのHAゲルに覆い被せる。
-30cmの距離から規格画像を撮影する(正面図、使用したカメラはNikon D5000、レンズはNikon AF-S DX VR II 18-200 mm f/3.5 - 5.6 ED)。
-各HAゲルの投与でできた隆起の高さをミリメートル単位で測定[楕円の頂点と基底線との差(基底線は楕円の2つの屈曲点を結んだ区画とする)]。

試験の片方は皮膚上の左側がJuvéderm Volumaで右側をゲルD、もう片方は皮膚上の右側がJuvéderm Volumaで左側をゲルDとして実施する。

データ解析

各測定は、3組ずつ実施した。データ(隆起高)は平均±標準偏差として表した。

統計学的検定を用いて、Juvéderm Volumaの6つの隆起高の平均と、ゲルD(OXIFREE技術)の6つの隆起高の平均を比較している。

この二者間試験(所定の値での2つの平均を比較)では、平均の差(Juvéderm VolumaとゲルD)をD0値と比較している。D0値はゼロと等価として固定し、2つの平均値の同等性が検証できるようにしている。

結果

2つのHAボリューム剤を対象として測定した流動学的所見の比較

Juvéderm VolumaおよびOXIFREE技術の恩恵を受けた新規HA注入剤(ゲルD)において、重要な流動学的特性である粘度η、静的圧迫FN、動的せん断応力におけるGプライムおよび動的圧迫におけるEプライムを測定した。結果を表2に示す。

表2:2つのHAボリューマイザーの主要なレオロジー特性

製品名 1秒-1での粘度η(Pa.s) 0.9mm-1(cN)での圧縮の垂直抗力FN 1Hz(Pa)でのせん断応力における弾性率G' 1Hz(Pa)での圧縮における弾性率E'
Gel D 204±12 71±7 310±4 85,765±1701
Juvéderm Voluma 65±1 15±2 318±3 59,000±1440

2つのHAボリューム剤を対象として皮膚モデル検定法で測定した所見の比較

皮膚モデル検定法で測定した隆起高について図1に示し、全体的所見については表3に要約する。

皮膚モデル検定法で測定した隆起高

図1:皮膚モデルアッセイで測定された隆起の高さの図

ステップ1:テストしたHAゲルの堆積
ステップ2:HAゲルは上部スキン層で覆われています
ステップ3:各HAゲルによって誘発される隆起の高さの測定

表3:皮膚モデルアッセイで得られた2つのHAボリューマイザーの隆起の高さ

製品名 隆起の高さ(mm)
Gel D 2.38 ± 0.07
Juvéderm Voluma 1.77 ± 0.08

Juvéderm VolumaとゲルD(OXIFREE技術)それぞれの6つの隆起高の各平均値を統計学的に比較したところ、2つの平均値(Juvéderm VolumaのものとゲルDのもの)に統計的な差が認められる。

新規OXIFREE製品であるゲルDは、Juvéderm Volumaよりも34%高い隆起高を示している。

考察

この文献では新たな皮膚モデル検定法を提示し、市場をリードしているJuvéderm Volumaを含む2つのHAボリューム剤に適用したところ、隆起高は再現可能であるとともに、試験した2つの製品について有意差が認められる。

したがって、この新たな検定法は、厚みをもたせボリュームを形成するHA注入剤の能力を評価するために、効果的かつ信頼できるといえる。

本検定法で測定した隆起高は、試験対象としたゲルが皮膚組織を押し上げて厚みをもたせ、顔のボリュームを回復させる能力と同じものと考えることができる。

このため、本検定法はHA注入剤、特にHAボリューム剤における隆起能力の比較用として、非常に利便性が高い。

この文献で検討した2つのHAボリューム剤についていえば、皮膚モデル検定法で測定した隆起高は、新たなOXIFREE製品の方がJuvéderm Volumaよりも有意かつ統計的に高い。OXIFREE製品で得られる隆起能力は、このように、Juvéderm Volumaよりも高い。

この所見は、試験対象となった2つのHAボリューム剤の流動学的特性と、一致かつ相関している。HA注入剤の重要な流動学的特徴に関する先行文献に述べられたとおり、HA注入剤の隆起能力では圧迫の垂直抗力FNが鍵となる役割を果たす。

すなわち、FNが高ければ、HA製品が皮膚組織を隆起させる能力も高い。これについては、圧迫の垂直抗力FNをプロジェクションフォースと呼んで、組織隆起とボリューム形成に関するその能力の意義を強調することもできよう。

製品とJuvéderm Volumaの場合、図2に示したように、OXIFREE製品の隆起力FNおよび隆起高が、Juvéderm Volumaよりも相当高い。皮膚モデル検定で観察されたOXIFREE製品の隆起能力のかなりな高さは、これで説明がつく。

したがって、皮膚モデル検定法による隆起能力測定は、HA注入剤の隆起能力を評価・比較する医学界にとって、流動学的特性FNの補強となる、またFNと相関する、新規の妥当なツールである。

医師はこの測定法によって、頬、頬骨、あご先、目尻および下あごの輪郭などに相当なボリュームを取り戻す必要のある顔面兆候の治療に向けて、最大の隆起能力を有するHAボリューム剤を選択できるようになる。

この選択が、美容アウトカムの最適化と患者満足度の向上につながる。

この新たな皮膚モデル検定法は、HA注入剤の隆起能力を実証する能力があるだけでなく、製品を付けたモデルでその隆起能力を視覚的に観察できる、手軽さと迅速さも有している。

2つのHAボリューマイザーのレオロジー特性と隆起の高さAB

2つのHAボリューマイザーのレオロジー特性と隆起の高さC

図2:2つのHAボリューマイザーのレオロジー特性と隆起の高さ

A:2つのHAゲルの隆起力のグラフ
B:2つのHAゲルを使用した隆起の高さの写真
C:2つのHAゲルの隆起の高さのグラフ

結論として、ボリューム剤は、最小侵襲性の美容手技においてますます重要な役割を演じるとともに、HA注入剤市場の世界規模での成長に大きく貢献している。

HAボリューム剤は、頬、頬骨、あご先および下あごの輪郭の治療といった顔の若返りに向けた重要な臨床効能で、顔のボリューム低下を回復、特に顔面中央部を矯正するための液剤のゴールドスタンダードたることは明らかである。

流動学的特性分析法は、意図する治療のために最適な製品の選択および使用、投与技術および注入の深さについて医師がガイドとするには、非常に有益であることが実証された。

この文献では、HA注入剤の隆起能力を評価するための新たな皮膚モデル検定法を提案している。この皮膚モデル検定法は、市場をリードするJuvéderm Volumaなど、2つのHAボリューム剤を使用して、信頼性があり再現可能であることが証明された。

これによって、HA注入剤が組織を隆起させボリュームを形成する能力を認識しやすくなる。さまざまなボリューム形成用HA製品の、隆起能力のレベルを比較することも可能である。

よってこのモデルは、隆起力FNの流動学的特性を補完し、HA注入剤の隆起能力を評価するための、新たな重要ツールと考えられる。

この新たな皮膚モデル検定法がもたらすさらなる知見は、美容アウトカムの最適化と同時に患者の安全と満足をめざす医師に選択・使用されるであろうHA注入剤について、その特徴をいっそう適切に解明するための後押しとなる。

参考文献

[1]Bui P, Pons Guiraud A, Lepage C. Benefits of volumetric to facial rejuvenation. Part 2: Dermal fillers. Ann Chir Plast Esthet 2017;62:550-9. (in French)
[2]American Society of Plastic Surgeons. 2016 Plastic Surgery Statistics Report. Avaiable from: https://www.plasticsurgery.org/news/ plastic-surgery-statistics?sub=2016+Plastic+Surgery+Statistics [Last accessed on 26 Jun 2018]
[3]De Maio M, DeBoulle K, Braz A, Rohrich RJ; Alliance for the Future of Aesthetics Consensus Committee. Facial assessment and injection guide for botulinum toxin and injectable hyaluronic acid fillers: focus on the midface. Plast Reconstr Surg 2017;140:e540-50.
[4]Goodman GJ, Swift A, Remington BK. Current concepts in the use of Voluma, Volift and Volbella. Plast Reconstr Surg 2015;136:S139-48.
[5]Sundaram H, Rohrich RJ, Liew S, Sattler G, Talarico S, Trévidic P, Molliard SG. Cohesivity of hyaluronic acid fillers: development and clinical implications of a novel assay, pilot validation with a five-point grading scale, and evaluation of six U.S. Food and Drug Administration-approved fillers. Plast Reconstr Surg 2015;136:678-86.
[6]Tran C, Carraux P, Micheels P, Kaya G, Salomon D. In vivo bio-integration of three hyaluronic acid fillers in human skin: a histological study. Dermatology 2014;228:47-54.
[7]Sundaram H, Cassuto D. Biophysical characteristics of hyaluronic acid soft-tissue fillers and their relevance to aesthetic applications
[8]Billon R, Hersant B, Meningaud JP. Hyaluronic acid rheology: Basics and clinical applications in facial rejuvenation. Ann Chir Plast Esthet 2017;62:261-7. (in French)
[9]Gavard Molliard S, Albert S, Mondon K. Key importance of compression properties in the biophysical characteristics of hyaluronic acid soft-tissues fillers. J Mech Behav Biomed Mater 2016;61:290-8.
[10]Gavard Molliard S, Bon Bétemps J, Hadjab B, Topchian D, Micheels P, Salomon D. Key rheological properties of hyaluronic acid fillers: from tissue integration to product degradation. Plast Aesthet Res 2018;5:17.
[11]Pierre S, Liew S, Bernardin A. Basics of dermal filler rheology. Dermatol Surg 2015;41 Suppl 1:S120-6

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